冠心病的抗炎治疗：历经艰辛终见彩虹
作者：程翔
文章来源：中华心血管病杂志,2018,46（5）
动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）的"炎症假说"提出已逾20年。随着研究的扩展深入，该假说的架构日趋完整：多种危险因素引起血管内皮功能紊乱，富含载脂蛋白B（apolipoprotein B，Apo B）的脂蛋白（低密度脂蛋白、极低密度脂蛋白残粒及乳糜微粒残粒）进入并滞留于内皮下，经修饰后激活内皮，诱导大量炎症细胞尤其是单核细胞进入局部，吞噬脂质形成泡沫细胞，并形成级联放大的炎症反应，导致动脉粥样硬化斑块的形成和进展；随着炎症的持续，引发斑块不稳定，导致斑块破裂、裂隙或者侵蚀，诱发血栓形成致心肌损伤和坏死。因此，炎症参与冠心病事件链的全程。尽管炎症的致病角色已明确，且诸多动物研究已然提示抗炎治疗能够抑制动脉粥样硬化进程，抗炎是否能够治疗冠心病仍然未知，"炎症假说"亟待治疗学的临床实践论证。
既往有学者基于JUPITER研究提出他汀类药物对冠心病的治疗作用部分来源于抗炎效应。JUPITER研究是一项旨在评估血脂"正常"，即低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C）<3.38 mmol/L（130 mg/dl），但存在炎症残余风险，即高敏C反应蛋白（high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）>2 mg/L的"健康人群"应用瑞舒伐他汀（20 mg/d）治疗能否减少心血管事件的大规模随机对照临床试验（randomized control test, RCT）。
研究显示他汀治疗显著降低hs-CRP并减少心血管事件。然而，由于他汀治疗同时降低LDL-C，JUPITER研究并不能明确回答他汀临床获益是否来自其抗炎效应，而非源于LDL-C的进一步降低。迄今为止，多项已经完成或正在进行的临床试验尝试探索冠心病的抗炎治疗，试验药物包括经典抗炎药物秋水仙碱和甲氨蝶呤、生物抗炎制剂肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）/白细胞介素（interleukin，IL）-6/IL-1单抗、磷脂酶抑制剂、白三烯拮抗剂、p38丝裂原活化蛋白激酶等，上述药物通过抑制炎症介质产生或下游信号通路等机制发挥抗炎作用，部分小样本研究结果显示出临床获益。
然而，荟萃分析发现大部分非甾体抗炎药（nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAID）增加心血管事件风险，加之磷脂酶抑制剂和p38丝裂原活化蛋白激酶抑制剂大规模RCT的失败，给冠心病抗炎治疗蒙上了阴影。由于炎症反应存在复杂的调控网络，如何在这一网络中找出关键的调控因子，以其作为靶点有效调控炎症是决定抗炎治疗成败的关键。
虽然hs-CRP可以有效预测心血管事件风险，其自身仅仅是炎症标志物而与冠心病没有因果关系，不能作为抗炎治疗的干预靶点。IL-6是hs-CRP的上游细胞因子，调控肝脏hs-CRP的分泌。孟德尔随机试验证实IL-6/IL-6R与冠心病存在因果关系，提示IL-6/IL-6R可作为冠心病抗炎治疗的靶点。然而，IL-6R拮抗剂妥珠单抗会导致LDL-C升高，且IL-6被认为仅是炎症反应的中间而非最上游信号，以上因素决定IL-6/IL-6R并非理想的抗炎靶点，而研究者将目光移向IL-6的上游调控因子IL-1。IL-1是急性和慢性炎症中的最上游促炎介质，也是最强大的先天性免疫诱导剂之一。
IL-1可以正反馈诱导自身表达增加，也可以促进下游炎症中间信号包括IL-6等的产生。IL-1基因簇编码IL-1α和IL-1β。IL-1α大部分与细胞膜结合并在细胞死亡时被释放，主要在局部发挥作用。IL-1β是循环IL-1的主要形式，以前体形式（precursor IL-1β，pro-IL-1β）被合成，经NLRP3（NOD-like receptor family, pyrin domain containing 3，NLRP3）炎症小体中的胱天蛋白酶caspase-1剪切后激活和分泌。多种与动脉粥样硬化形成相关的因素包括胆固醇结晶、中性粒细胞胞外诱捕网（neutrophil extracellular traps，NET）、缺氧和促动脉粥样硬化血流等均可以激活NLRP3炎症小体，从而促进IL-1β的激活，后者可以通过自分泌、旁分泌和内分泌等形式在循环和局部发挥作用。
由于没有稳定可靠的方法检测血浆中的IL-1β，因此尚无流行病学研究证实IL-1β与冠心病的关系。但多个动物实验证实IL-1β可以通过诱导IL-6等炎症中间信号产生、诱导白细胞黏附、促凝等机制加速动脉粥样硬化进程。人源性抗IL-1β单克隆抗体卡纳单抗（canakinumab）在Ⅱb期临床试验中被证实可以显著降低血浆IL-6和hs-CRP水平，而不影响LDL-C。基于以上背景研究，以IL-1β为抗炎治疗靶点，应用卡纳单抗治疗冠心病的大规模RCT—CANTOS研究脱颖而出。
CANTOS研究是一项在既往患有心肌梗死且合并残余炎症风险（hs-CRP>2 mg/L）的患者中评估加用抗炎治疗对心血管事件再发影响的多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验。这项研究共入选10 061例心肌梗死后的患者，在接受严格冠心病二级预防治疗策略的基础上（基线降脂药物使用比例93.4%，其中他汀使用率91.1%，基线LDL-C 2.13 mmo/L，hs-CRP 4.2 mg/L），随机分为抗IL-1β治疗（卡纳单抗分别为50、150和300 mg，每3个月皮下注射1次）组和安慰剂对照组。卡纳单抗治疗剂量依赖性的降低IL-6和hs-CRP（与对照组比较，hs-CRP下降幅度：50、150和300 mg剂量分别降低26%、37%和41%），但不影响LDL-C。
平均3.7年的随访结果显示，卡纳单抗治疗降低包括非致死性心肌梗死、非致死性卒中和心血管死亡在内的主要终点事件（与对照组比较，主要终点事件下降比例：50、150和300 mg组分别为7%、15%和14%，但仅150 mg组差异有统计学意义）。感染和肿瘤是两大长期抗炎治疗可能带来的不良反应。卡纳单抗组致死性感染风险增加（主要发生在年老和合并糖尿病的患者），但癌症死亡风险意外降低（主要减少肺癌死亡率），全因死亡率与对照组之间差异无统计学意义。
（未完待续【接下文】）
